i nostri articoli e newsTest genetici per trombosi

TEST GENETICI PER LA DIAGNOSI DI PATOLOGIA TROMBOTICA

Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue (anche in piccole quantità) si coagula all’interno di un vaso sanguigno, aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.

I geni che determinano la trombofilia ereditaria sono considerati dei geni di suscettibilità che devono interagire con fattori ambientali esterni per il manifestarsi della malattia (gravidanza, contraccezione orale, interventi chirurgici, trattamenti vitaminici, etc.).

I geni in considerazione sono quelli relativi al fattore V di Leiden, al Fattore II della coagulazione (protrombina) ed il gene MTHFR (metilentetraidrofolatoreduttasi).

Lo studio delle varianti genetiche è indicato in:
• Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa
• Donne che intendono assumere contraccettivi orali (pillola)
• Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza
• Donne con poliabortività
• Donne con precedente figlio con DTN (difetto del tubo neurale)
• Gestanti con IUGR (Ritardo di crescita intrauterino) , tromboflebite o trombosi placentare
• Soggetti diabetici

    Fattore V di Leiden

Il fattore V di Leiden attivato è un cofattore essenziale per l’attivazione del la protrombina (fattore II) a trombina nella cascata coagulativa.
Una mutazione del gene che codifica per il fattore V genera una variante (G1691A) che predispone alla trombosi in quanto possiede una maggiore attività pro-coagulante. Tale variante è definita variante di Leiden (località in cui fu scoperta), ed ha una frequenza genica dell’1,4-4,2% in Europa con una frequenza di portatori eterozigoti in Italia pari al 2-3%, mentre l’omozigosità per tale mutazione ha un’incidenza di 1:5000.
I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari ad 80 volte.
Tale evento trombotico è favorito in presenza di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza, l’assunzione di contraccettivi orali (rischio aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune centinaia negli omozigoti), gli interventi chirurgici, terapie vitaminiche, ecc.
In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi per il fattore di Leiden è considerata predisponente all’aborto spontaneo, alla eclampsia, ai difetti placentari, alla sindrome HELLP.
Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine con conseguente inadeguata perfusione placentare.
I soggetti portatori di mutazione del Fattore V di Leiden dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione di interventi chirurgici ed evitare l’assunzione di  contraccettivi orali.

 

Fattore II (protrombina)
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata coagulativa in quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo.
È stata descritta una variante genetica (G20210A) che è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venosa. La frequenza genica della variante è bassa (1,0-1,5%) con una percentuale di eterozigoti del 2-3%. L’omozigosi è rara.
Per gli eterozigoti c’è un rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte per l’ictus ischemico, di 5 volte per infarto miocardio in donne giovani, di 1,5 volte per gli uomini, di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per trombosi delle vene cerebrali e di 149 volte in donne che assumono contraccettivi orali.

 

MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi)

L’ MTHFR è l’enzima principale nella conversione dell’omocisteina in metionina. L’omozigosi per la mutazione del nucleotide 677 (citosina al posto di timina) della MTHFR determina un livello plasmatico elevato di omocisteina, con un conseguente stato di ipercoagulabilità. La mutazione è presente nel 2-11% della popolazione caucasica.
Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di rischio per trombosi arteriosa.

Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante Leiden del fattore V o della variante 20210 della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell’altra variante.

Un’altra mutazione nel gene MTHFR, nota come variante genetica A1298C, è stata identificata per la prima volta nel 1995 durante uno studio sul cancro alle ovaie. Questa variante genetica è associata con elevati livelli di omocisteina e ridotti livelli di folato nel plasma quando presente in combinazione con la mutazione C677T.

Gli eventi trombotici del letto vascolare utero-placentare e la conseguente insufficienza placentare possono determinare complicanze precoci (aborto del primo e secondo trimestre) o tardive della gravidanza (morte endouterina, preeclampsia, ritardo di accrescimento e distacco diplacenta).

Per l’iperomocisteinemia viene inoltre descritto un effetto embriotossico diretto.
Al momento attuale è sicuramente indicato, in pazienti con perdite fetali del secondo e terzo trimestre, lo studio di tutti i fattori trombofilici. La frequenza di trombofilia congenita sale fino al 23% dei casi con almeno 2 perdite fetali dopo la 22a settimana, contro il 7% dei casi con storia di una sola perdita fetale dopo la 22a settimana (13) .

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